西元前324年秋天，亚历山大的军队抵达Hamadan城（古称Ecbatana），并在其地扎营过冬。在这期间，赫氏病重，一周后与世长辞。赫菲斯定的死因未明；死前症状类似伤寒症（typhoid fever），但有后人猜测说他是死于毒药。赫氏之死使亚历山大非常伤心，但是对于亚历山大的悲伤程度人们却意见不一。
有史学家说，亚历山大在赫菲斯定死后剃光自己的头发，还下令将所有军马的毛发也都剪断，并且全面禁止宴会活动，还处死了赫氏的主治医生。此后亚历山大将赫氏的遗体运至巴比伦，于巴比伦发起史无前例的盛大纪念仪式来追悼亡者。亚历山大向Sidon有名的神殿请求将赫氏奉为圣人。很多人将赫菲斯定和亚历山大之死联系在一起，因为亚历山大自己在赫氏死后八个月也辞世了。死时，亚历山大为赫菲斯定所设计的纪念碑尚未竣工。
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